明代，上海地区大体上吴淞江（苏州河）以南归属南直隶松江府管辖，起初设有华亭县和上海县，后来增设了青浦县；吴淞江以北归属南直隶苏州府管辖，设有嘉定县及崇明县。
到了明代永乐年间（15世纪初），为了解决吴淞江长期淤积、通航不畅的问题，政府主持进行了一项称为“江浦合流”的大型水利工程，即拓宽黄浦江和吴淞江的下游，原来吴淞江的下游成为黄浦江的入海水道，而吴淞江则成为黄浦江的一条支流。从此以后，黄浦江成为这一地区主要的航运通道。
到弘治年间（1488年－1505年），上海县已经是“人物之盛、财赋之多，盖可当江北数郡，蔚然为东南名邑。”，县治形成5条主要街道：新衙巷、新路巷、薛巷、康衢巷、梅家巷[3]，到嘉靖年间，县治的街坊已经增加到61个，形成纵横交错的道路网[4]。上海地区商肆酒楼林立。
上海设县后240多年中，一直没有城墙。直到1553年（嘉靖年间），为抵御倭寇，才赶工在2个月内修筑了椭圆形的上海城墙，全长4.5公里，高7米，开有6个城门，其中东面临黄浦江开3个城门：宝带门（俗名小东门）、朝宗门（大东门）、朝阳门（小南门），这3座城门和西面的仪凤门（老西门）都设有水门。城外开凿有宽约20米的护城河。城内与其他太湖流域城市一样，河网密布，街道大多临河而建。城内最主要的河道是直通大东门与老西门的肇嘉浜，东通黄浦江（在今外马路与复兴东路南面的白渡路口），西面可达松江府城。此外尚有方浜、薛家浜等。
明代，松江府辖境为全国最大的棉纺中心。