1974年在阿肯色大学教了几年法律之后，克林顿与汉默施密特(John Paul Hammerschmidt)竞选阿肯色州联邦众议员失败，但此次竞选所获得的知名度帮他在1976年克林顿当选为阿肯色州总检察长。
并在1978年首次当选该州州长，1979年1月，年仅32岁的克林顿就任阿肯色州州长一职，成为美国历史上最年轻的州长之一。
当时他也是美国最年轻的州长。他的第一个州长任期是在艰难中度过的，面对了重重难题，包括了不受欢迎的机动汽车税和1980年一些待甄别的古巴难民成功越狱。另外，克林顿的夫人希拉里·罗德姆作为州长夫人却拒绝冠用夫姓也在比较保守的阿肯色州引来许多争议。1980年克林顿在第一个任期满后就连任失利，被共和党人富兰克林·D·怀特取代。
在下台后，克林顿反思了自己政治生涯上的失败。他与强大的商业利益集团建立起了新的关系，并修补了与州内政府部门的关系。希拉里也同意冠用克林顿作为姓氏，在公开场合将自己重新塑造成一名更为传统的政治人物的妻子，而同时作为律师的她又在许可的范围内暗暗建立起自己的政治势力。1982年克林顿终于再度当选州长，并且连续执政10年，并于1990-1991年任民主党领导委员会（Democratic Leadership Council)领导人，直到1992年竞选总统。
克林顿第一次踏入美国的政治舞台是在1988年的民主党全国大会，他被邀请发表讲话，介绍民主党的总统候选人迈克·杜卡齐斯（Michael Dukakis）。这场原定15分钟的演讲后来成为一场臭名昭著的长达1个半小时的乏味谈话。
1992年，克林顿作为民主党总统候选人与在任共和党总统乔治·赫伯特·沃克·布什（George H.W.Bush)以及独立候选人罗斯·佩罗(Ross Perot)竞选美国总统，自称“新民主党人”(New Democrat)，在内政方面提出一系列改革方案，以43%的公选票，370张选举人票当选美国第42任总统，于1993年1月20日宣誓就职。
担任美国总统期间，克林顿一直深得非裔美国人、中西部和西部蓝领工人以及妇女的爱戴，他也是美国总统当中不多的少数族裔民权和男女平等的最坚定的支持者。
1994年中期选举共和党取代民主党成为参众两院多数党，击败了克林顿的很多改革项目。
1996年克林顿击败共和党总统候选人罗伯特·多尔（Robert Dole)和独立候选人罗斯·佩罗(Ross Perot)连任成功。
克林顿总统任期一直为丑闻和调查所困扰，70年代克林顿夫妇在阿肯色州参与投资的地产生意成为第一个独立调查案，也就是众所周知的“白水门”事件(Whitewater Scandal)，在调查白水案的过程中，1998年，独立调查官发现克林顿与白宫实习生莱温斯基有染，众议院以克林顿作假证为由提出弹劾动议，参议院参与了克林顿的弹劾审讯但弹劾动议未在参议院获得通过。
在外交方面，克林顿强调取消关税壁垒实现全球自由贸易，1993年在国会通过北美自由贸易协议(North American Free Trade Agreement)，次年通过另外一个全球范围的自由贸易协议创建世界贸易组织(World Trade Organization)。
总统选举
尽管遭遇了第一次的打击，克林顿还是决定参加1992年的总统选举，挑战寻求连任的共和党总统老布什。当时刚刚经历过海湾战争的老布什似乎铁定连任，而民主党内其他的几位对手，特别是纽约州州长马里奥·郭默（Mario Cuomo）也都跃跃欲试，克林顿当选的机率几乎为零。 1992年7月9日，在党内初选中获胜的克林顿选择了参议员艾伯特·戈尔作为他的竞选伙伴。最初许多人都批评这项选择十分不智，因为戈尔就来自于与阿肯色州接壤的田纳西州。但是现在回想起来，许多人认为戈尔在1992年的选举中也是克林顿获胜的关键因素之一。
克林顿最终赢得了1992年选举的胜利，这主要是因为他专注于国内议题，特别是当时陷入低谷的美国经济。他的竞选总部曾经张贴出一句非常著名的标语：“笨蛋，问题是经济！”（"It's the economy, stupid!"）。而克林顿的对手却对他进行人格上的攻击，包括他在越南战争期间逃避兵役，吸食大麻的问题和女性的绯闻以及几起有问题的商业交易问题也被提起，这些指控虽然并未能阻止克林顿当选总统，却在保守派人士中间引起了反克林顿声浪。克林顿执政初期的许多政策遭到了共和党保守派的激烈反对。
1998年，克林顿同白宫女实习生莫妮卡·莱温斯基的性丑闻被曝光，受到司法部门调查。共和党并在国会提出了弹劾议案，但未获通过。这就是著名的“拉链门”案件，一般认为此案的政治意义大于其法律意义。
1998年6月25日至7月3日，克林顿对中国进行国事访问。6月29日，他在北京大学发表演讲，并向北大图书馆捐赠了500多册英文书籍。2003年10月应中国人民外交学会邀请访华，并在清华大学就艾滋病等问题发表演讲。2005年9月，克林顿访问郑州发表演讲，希望中国越来越强大。