1966年，由于对国内阶级斗争形势作出了极端的估计，他发动了“文化大革命”运动，这个运动因受林彪、江青两个反革命集团操纵而变得特别狂暴，大大超出了他的预计和他的控制，以至延续十年之久，使中国许多方面受到严重的破坏和损失。在“文化大革命”中，毛泽东也制止和纠正过一些具体错误。他领导了粉碎林彪反革命集团的斗争，不让江青、张春桥等夺取最高领导权的野心得逞。
在对外政策方面，他提出“三个世界”划分的战略和中国永远不称霸的重要思想，并且开始打开对外工作的新局面，为中国进行现代化建设创造了有利的国际条件。1976年9月9日，在北京逝世。
毛泽东在他的晚年虽然犯了严重的错误，但是就他的一生来看，他对中国革命的不可争论的功绩远大于他的过失，他的功绩是第一位的，错误是第二位的，他仍然受到中国人民的崇敬。中国共产党在他逝世5年以后，对他的全部革命活动和革命思想以中央委员会决议的形式作出了全面的评价。毛泽东思想作为马克思 主义在中国的发展，仍然是中国共产党的指导思想。