1888年9月26日,1922-1929年是艾略特创作的重要时期，他的诗歌的技巧和内容趋向复杂化。代表作《荒原》（1922）和《空心人》（1925）集中表现了西方人面对现代文明濒临崩溃、希望颇为渺茫的困境，以及精神极为空虚的生存状态。《空心人》中绝望的情绪十分明显：人是空心人，头脑里塞满了稻草，人的声音“完全没有意义，像风吹在干草上”，而整个世界将在“嘘”的一声中结束。空心人是失去灵魂的现代人的象征。
1929年以后，艾略特继续进行诗歌艺术的探索，同时思想开始出现变化。他的长诗《灰星期三》（1930）宗教色彩浓厚，作者试图在宗教中寻求解脱。《四个四重奏》（1943）是他后期创作的重要作品。这是一组用四个地点为标题的哲学宗教冥想诗歌。《烧毁了的诺顿》指一座英国乡间住宅遗址，《东柯克》是艾略特的祖先在英国居住的村庄，《干萨尔维奇斯》是美国马萨诸塞州海边的一处礁石，《小吉丁》是17世纪英国内战时国教徒的小教堂。这些地方都是诗人认为值得纪念的地方。每一首诗都模仿贝多芬的四重奏，有5个乐章。诗歌抒发人生的幻灭感，宣扬基督教的谦卑和灵魂自救。有的批评家认为，这是艾略特的登峰造极之作。