1920年，鲁迅应北京大学的邀请，在这里开设中国小说史课程；稍后又在北京师范大学开同样的课；鲁迅在讲稿的基础上反复增改，完成了具有开山意义的专著《中国小说史略》。
中国之小说自来无史，鲁迅一举奠定这门学科的基础。《中国小说史略》上起远古神话，下迄清末谴责小说以至黑幕小说，网罗古今，气吞全牛；全书资料丰富，因为有他本人辑录的《古小说钩沉》、《唐宋传奇集》等资料长编作为基础，所以不仅非常扎实，而且多有新意。
鲁迅的小说观念是崭新的，又充分顾及中国小说的历史传统，而他的研究方法则是综合的。《中国小说史略》以中国固有的目录学原则来结构全书，辑轶、校勘和考证辨伪的功夫，在本书中也多有杰出的表现。在运用传统的治学方法以外，鲁迅又大量采用新的方法,其中运用社会学的方法得出了一系列深刻的结论，最为引人注目。例如鲁迅指出，《世说新语》那种记录名人言谈的作品产生于南朝宋，一大原因即在于中古时代言谈风度可以成为进身之阶。关于宋传奇的成就远远不如唐传奇，鲁迅提出过三条社会学的分析，至今常为学界称引。《金瓶梅》一书中有不少色情描写，本书指出其背景在于当时皇帝荒淫，方士得势，“侥幸者多竭智力以求奇方，世间乃渐不以纵谈闺帏方药之事为耻，风气既变，并及文林，故自方士进用以来，方药盛，妖心兴，而小说亦多神魔之谈，且每叙床笫之事也。”中国古代长期是一个超稳定的以官僚政治为基石的封建社会，官之所在，趋之若鹜，科举兴而八股盛，方士用而淫风炽，理有固然，势所必至。
鲁迅还运用心理学的方法，注意研究“文心”，探索文艺内部规律。例如中国上古神话不那么繁荣，流传下来的仅存零星，鲁迅认为原因之一在于中国的传统是“天神地祗人鬼，古者虽若有辨，而人鬼亦得为神祗，人神淆杂，则原始信仰无由蜕尽，原始信仰存则类于传说之言日出而不已，而旧有者于是僵死，新出者亦更无光焰也。”
《中国小说史略》还大量运用比较文学的方法。在影响研究方面他不但注意中国小说如何受外来文化的影响，也关注中国小说对域外的影响，提出了一系列具体的结论，给予后来的研究者深刻的启迪。比较的方法不仅可以跨语言跨文化进行，也可以在本国文学范围之内进行；这里也可以分为影响研究与平行研究两种模式。他指出孙悟空与无支祁的渊源关系，即属影响研究；而唐人沈既济的《枕中记》，“虽诡幻动人，而并非出于独创，干宝《搜神记》有焦湖庙祝以玉枕使杨林入梦事，大旨悉同，当即此篇之本，明人汤显祖之《邯郸记》，则又本之此篇。”前后影响的线索相当分明。平行比较视野更为开阔，通过这种比较可以更深刻地看出相关作品的个性与共性，从而更准确地确定它在中国小说史上的地位。
事实上鲁迅本人对中国小说史的观察也是通过比较的研究而逐步深入的。在讲义的初稿《小说史大略》中，鲁迅对《儒林外史》并没有给予很多注意，仅仅作为《官场现形记》、《廿年目睹之怪现状》一类作品的前奏来叙述；后来鲁迅重新研究这一问题，通过深入的比较，才发现《儒林外史》乃是优秀的讽刺小说，而清末的《官场现形记》等等，则应称为“谴责小说”，前者“秉持公心，指摘时弊，机锋所向，尤在士林，其文戚而能谐，婉而多讽”；而后者“揭发伏藏，显其弊恶，而于时政，严加纠弹，或更扩充，并及风俗。虽命意在于匡世，似与讽刺同伦，而辞气浮露，笔无藏锋，甚且过甚其辞，以合时人嗜好，则其度量技术之相去亦远矣，故别谓之谴责小说。”命意太明显，文笔太直露，一味迎合读者，艺术上就不容易成功。
正因为研究方法是科学的丰富多彩的，所以鲁迅研究中国小说史得出的结论，无论是史料辨析方面的，作品评论方面的，小说流派方面的，时代概貌方面的，发展规律方面的，都带有明显的经典性。尽管今天对小说史研究的深度和广度都远远超出了当时，但鲁迅的许多基本观点仍然立于不败之地，时时为学者们所称引——这就是经典的力量。